Proteinet: Genombrottet som vecklade ut livet

Ett protein ser till en början ut ungefär som ett pärlhalsband. Våra celler fogar samman, enligt genernas instruktioner, aminosyror i långa, ordnade rader. Det finns totalt 20 olika aminosyror, och beroende på hur de radas upp får proteinet olika funktioner.

Men ett utsträckt ”halsband” gör ingenting. I samma stund som kedjan lämnar cellens ”fabrik” börjar den vecka sig till en tät, säregen tredimensionell struktur med fickor, spår och utskott. Först då blir det en biologisk maskin.

Formen är till stor del proteinets funktion. Ett enzym kan bryta ner socker just för att dess ficka kan sluta sig kring en sockermolekyl. En antikropp kan känna igen ett virus eftersom deras ytor möts på samma vis som en nyckel i ett lås. Om proteinet veckar sig fel förlorar det sin funktion och sjukdomar kan uppstå.

Redan i början av 1960-talet visade den amerikanske biokemisten Christian Anfinsen att informationen som styr formen finns inbyggd i aminosyrornas ordningsföljd. Men insikten skapade ett nytt problem.

Ett protein med bara 100 aminosyror kan teoretiskt anta minst 10⁴⁷ olika former. Om de prövades slumpmässigt skulle det ta längre tid än universums ålder att hitta rätt.

Någonstans i aminosyrornas ordningsföljd fanns alltså svaret, men frågan om hur det skulle räknas fram förblev oöverstiglig för alla som försökte.

Schackgeniet knäckte koden

Biokemister världen över fick i stället mäta och experimentera sig fram, en struktur i taget. Det fungerade, men var mödosamt. Efter 60 års arbete hade forskarna experimentellt bestämt omkring 200 000 proteinstrukturer. Kvar fanns fortfarande sekvenser för hundratals miljoner proteiner.

För att överbrygga det gigantiska kunskapsgapet krävdes ett helt annat sätt att angripa problemet.

Demis Hassabis hade ägnat stora delar av sitt liv åt problem med nästan oöverskådliga mängder möjliga lösningar. Som barn tillhörde han världseliten i schack för sin ålder. Senare riktade han blicken mot artificiell intelligens, med målet att förstå intelligensen och använda den för att lösa andra problem.

Den resan tog fart när han grundade Deep Mind 2010. Fyra år senare köpte Google bolaget och 2016 besegrade Deep Minds datorprogram Alpha Go Lee Sedol, en av världens främsta spelare i det uråldriga och matematiskt komplexa spelet go.

Eftersom antalet brädställningar i go är astronomiskt gick det inte att räkna sig till seger genom att pröva alla tänkbara fortsättningar. Alpha Go tränades i stället med neurala nätverk på mönsterigenkänning, och hittade strategier som överraskade även världens främsta spelare.

Det var banbrytande, men att bli bäst på ett brädspel hade begränsad praktisk nytta. Demis Hassabis sökte ett verkligt problem med rätt egenskaper: skarpt definierat, med stora mängder träningsdata och en objektiv måttstock.

Blicken föll på ett av biologins stora olösta problem: proteinveckningen.

Inget facit

Vartannat år arrangerades Casp, Critical Assessment of Protein Structure Prediction. Forskargrupper fick aminosyrasekvensen till proteiner vars struktur nyligen hade bestämts experimentellt, men ännu inte offentliggjorts. Sedan fick de försöka räkna ut hur proteinerna såg ut.

Deep Minds modell Alpha Fold deltog första gången 2018 och vann tävlingen direkt, men proteinproblemet var fortfarande inte löst. Teamet byggde om systemet från grunden, och med hjälp av kemisten John Jumper utvecklades Alpha Fold 2.

Två år senare kom genombrottet. I Casp 14 år 2020 nådde Alpha Fold 2 i många fall en precision i närheten av experimentellt bestämda strukturer. Ett problem som hade gäckat biokemister i ett halvt sekel hade fått en fungerande lösning.

Sommaren 2021 publicerades strukturer för nästan hela människans proteom. Året därpå expanderade databasen till över 200 miljoner förutsägelser, motsvarande nästan alla proteiner som då fanns katalogiserade.

Deep Mind hade kunnat behålla tekniken och strukturerna bakom stängda dörrar. Demis Hassabis valde en annan väg. Tillsammans med det europeiska bioinformatikinstitutet EMBL-EBI byggde de i stället en öppen databas där forskare världen över kostnadsfritt kunde söka bland Alpha Folds förutsägelser. Därmed skapades en gemensam forskningsresurs som besparat forskare oräkneliga investeringar – i både tid och pengar.

– Det är svårt att bedöma värdet, men det är helt klart rättvist att säga att gåvan är enorm, säger Peter Lindgren, professor i hälsoekonomi vid Karolinska institutet och vd på Institutet för hälso- och sjukvårdsekonomi.

Alpha Folds lösningar är inga fullständiga facit. Experimenten behövs fortfarande, men forskarna behöver inte längre börja från noll.

I dag används Alpha Fold bland annat för forskning om antibiotikaresistens, plastnedbrytande enzymer, malaria och försummade tropiska sjukdomar.

I december 2024 belönades genombrottet med Nobelpriset i kemi. Demis Hassabis och John Jumper fick halva priset för förutsägelse av proteinstrukturer, medan den andra halvan gick till den amerikanske biokemisten David Baker för datorbaserad proteindesign.

– Priset säger mycket om den vikt som tillskrivs modellens potential, för det går faktiskt ännu inte att peka på ett enda läkemedel som kommit till tack vare Alpha Fold, säger Peter Lindgren.

Visar AI:s makt

Det beror på att proteinets form bara är början. Nästa stora problem är att förstå hur proteiner samspelar med andra molekyler – och därmed hur de kan påverkas. Särskilt inom läkemedelsutvecklingen.

– Grovt räknat tar det 10–15 år för ett läkemedel att nå marknaden, och ungefär den första tredjedelen går åt till själva upptäckten. Där kan den här typen av modeller vaska fram betydligt fler kandidater betydligt snabbare än vad som är möjligt i dag, säger Peter Lindgren.

För det ändamålet grundade Demis Hassabis 2021 Isomorphic Labs. Alpha Fold 3 tog 2024 tekniken vidare till att också förutsäga strukturer och samspel mellan bland annat proteiner, dna, rna och små molekyler.

Om sådana beräkningar i slutändan också kan bidra till säkra och effektiva läkemedel återstår att visa i människor.

– Vi förstår ju inte biologin till 100 procent. Hur saker faktiskt kommer att fungera i praktiken är någonting man måste testa i verkliga livet, säger Peter Lindgren.

Vad som står klart är att vinsten är större än en databas med miljontals strukturer. Genombrottet visade att AI kunde göra sådant som forskarna inte klarade själva: finna mönster i naturen som människan inte lyckats räkna ut.